腦癱是自受孕開始至嬰兒期非進(jìn)行性腦損傷和發(fā)育缺陷所致的綜合征，發(fā)生率2‰-2.5‰。早產(chǎn)是發(fā)生腦癱最重要的一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素[1，2,3,4]，分娩孕周越小腦癱發(fā)生率越高：與足月兒相比，孕34-36周早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率高3倍、孕30-33周早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率高8-14倍、孕28-30周早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率高46倍、< 孕28周早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率高30-80倍。越來越多的臨床流行病學(xué)證據(jù)表明：孕期接受硫酸鎂治療能降低早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率，本文將就硫酸鎂對(duì)于早產(chǎn)兒腦神經(jīng)的保護(hù)作用做一闡述?！?/p>

一、 產(chǎn)前硫酸鎂應(yīng)用預(yù)防腦癱的流行病學(xué)證據(jù)：　

   產(chǎn)前接受硫酸鎂的治療可以明顯降低子代腦癱的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，硫酸鎂對(duì)胎兒腦神經(jīng)的保護(hù)作用的證據(jù)最早來源于多項(xiàng)臨床流行病學(xué)研究。1995年Nelson首次報(bào)道產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂與極低出生體重兒腦癱發(fā)生之間的關(guān)系：宮內(nèi)曾暴露于硫酸鎂組的幼兒腦癱發(fā)生率比宮內(nèi)未暴露于硫酸鎂組的幼兒下降86%，提示硫酸鎂對(duì)早產(chǎn)極低出生體重兒腦神經(jīng)具有保護(hù)作用[5]。但后來的研究結(jié)果卻并不一致、且互相矛盾[6-9]?！?/p>

   為進(jìn)一步證實(shí)產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂到底是否能預(yù)防早產(chǎn)兒腦癱的發(fā)生，進(jìn)行了一系列大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照雙盲研究：（1）ACTOMgSO4（Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate Collaborative Group ）[10]，結(jié)果顯示：研究組小兒死亡率和腦癱發(fā)生率均低于對(duì)照組，但缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；同時(shí)發(fā)現(xiàn)研究組小兒運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率也低于對(duì)照組。（2）BEAM（the Beneficial Effects of Antenatal Magnesium Sulfate （BEAM） Trial）[11]，結(jié)果顯示：硫酸鎂的治療能顯著降低2歲之內(nèi)小兒中重度腦癱的發(fā)生率,而兩組新生兒死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（3）Marret報(bào)道的PREMAG研究[12]，結(jié)果顯示：2歲之內(nèi)小兒腦癱和/或死亡發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但硫酸鎂能顯著降低2歲之內(nèi)小兒重度運(yùn)動(dòng)障礙和/或死亡率（OR 0.62,95% CI 0.41-0.93）[13]?！　?/p>

   除以上3項(xiàng)針對(duì)性研究硫酸鎂腦保護(hù)的研究之外，另外還有2項(xiàng)大規(guī)模的僅部分涉及硫酸鎂與腦癱之間關(guān)系的研究：一項(xiàng)研究是通過測(cè)定分娩時(shí)臍帶血中鎂離子濃度來判斷硫酸鎂是否預(yù)防了新生兒不良結(jié)局的發(fā)生（包括新生兒腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、死亡和腦癱），結(jié)果顯示具有不良結(jié)局的小兒臍血中鎂離子濃度更高；[14]Magpie[15]試驗(yàn)，通過對(duì)子癇前期的孕婦使用硫酸鎂或安慰劑的治療，評(píng)估硫酸鎂對(duì)于母兒的益處，其中一項(xiàng)結(jié)果表明胎兒的死亡率無明顯區(qū)別（12.7% vs 12.4%； RR 1.02, 99% CI 0.92-1.14）。

   根據(jù)以上五項(xiàng)研究，Conde-Agudelo等薈萃分析得出結(jié)論相似：產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂對(duì)小兒總死亡率（包括死胎率及校正年齡2歲內(nèi)小兒死亡率）沒有明顯影響（RR 1.01; 95% CI 0.89-1.14）；產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂卻能顯著降低腦癱發(fā)生率（RR 0.69; 95% CI 0.55-0.88）以及中-重度腦癱發(fā)生率（RR 0.64; 95% CI 0.44-0.92）；產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂也能顯著降低運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率（RR 0.60; 95% CI 0.43-0.83），但并不能降低其它神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率[16]。產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂對(duì)早產(chǎn)兒腦保護(hù)作用和孕周相關(guān)，硫酸鎂暴露組的早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為：<28周早產(chǎn)兒發(fā)生腦癱的RR為0.45（95%CI 0.23-0.87），預(yù)防1例腦癱發(fā)生需要產(chǎn)前硫酸鎂治療病例數(shù)（number needed to treat，NNT）為30；<30周的RR為0.70（95%CI 0.49-0.99），NNT為56；<32周RR為0.69（95%CI 0.52-0.91），NNT為56；<34周RR為0.68（95%CI 0.54-0.87），NNT為63。[17]　

    除了對(duì)早產(chǎn)兒腦癱的影響之外，產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂并不能降低早產(chǎn)兒失明、耳聾、顱內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化等風(fēng)險(xiǎn)[18,19]。但是，由于以上結(jié)局的分析大多局限于2歲之內(nèi)的小兒，對(duì)于早產(chǎn)兒長(zhǎng)期影響如何？還需進(jìn)一步研究?！?/p>

   產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂并不增加孕產(chǎn)婦嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，也不影響產(chǎn)程進(jìn)展和產(chǎn)后出血發(fā)生率。[15-16，,20-21]　

二、產(chǎn)前硫酸鎂預(yù)防腦癱的方案：　

   基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)表明產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂對(duì)早產(chǎn)兒有腦保護(hù)作用，把該結(jié)論應(yīng)用于臨床還應(yīng)解決以下幾個(gè)問題：who（誰需要產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂）、when（何時(shí)開始使用）、how（如何使用？首劑、劑量、持續(xù)時(shí)間）?！　?/p>

1.孕周下限和上限的選擇　　

   雖然孕期接受硫酸鎂治療能降低早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率，但從哪一孕周開始使用硫酸鎂？目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。歐美國(guó)家一般定于孕24周之后，考慮我國(guó)國(guó)情，以26-28周為宜，但還要結(jié)合其它因素綜合考慮：父母意愿、醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)早產(chǎn)兒的醫(yī)治能力。對(duì)于接受硫酸鎂治療預(yù)防早產(chǎn)兒腦癱的孕周上限，5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)論都不一樣。2010年澳大利亞國(guó)家臨床實(shí)踐指南（Australian National Clinical Practice Guidelines）已經(jīng)發(fā)布了關(guān)于產(chǎn)前使用硫酸鎂對(duì)胎兒腦神經(jīng)保護(hù)作用的指南：以孕24-30周為界限[22]。而Parkland Hospital和Birmingham Hospital硫酸鎂預(yù)防早產(chǎn)兒腦癱的孕周分別對(duì)孕24 - 28周和孕23 - 32周[23]。綜合考慮不同孕周早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率以及硫酸鎂預(yù)防早產(chǎn)兒腦癱的NNT，加拿大婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（SOGC）推薦：對(duì)孕24周-316/7周可能發(fā)生早產(chǎn)的孕婦，可以用硫酸鎂來預(yù)防早產(chǎn)兒腦癱[17]。　　

2.如何使用硫酸鎂　　

   孕24-31 6/7周之間24小時(shí)內(nèi)可能發(fā)生自然或醫(yī)源性早產(chǎn)（不管是單胎還是多胎妊娠），均應(yīng)開始使用硫酸鎂；因目前的研究表明硫酸鎂并不影響產(chǎn)程的進(jìn)展，故即使是短時(shí)間內(nèi)馬上分娩也應(yīng)開始使用硫酸鎂。一旦開始應(yīng)用硫酸鎂，還應(yīng)考慮以下幾個(gè)問題：是否需要首劑和維持劑量？首劑和維持劑量為多少？維持多長(zhǎng)時(shí)間？　

   由于尚不清楚硫酸鎂腦神經(jīng)保護(hù)的確切機(jī)制，也不清楚硫酸鎂和腦神經(jīng)保護(hù)之間是否存在劑量關(guān)系？故而目前尚不清楚硫酸鎂預(yù)防早產(chǎn)兒腦癱的最佳劑量，還有待于進(jìn)一步研究。ACTOMgSO4研究硫酸鎂首劑4g，以后1g/h靜脈維持，最長(zhǎng)不超過24小時(shí)；BEAM研究硫酸鎂首劑6g，以后2g/h靜脈維持，最長(zhǎng)不超過12小時(shí)；PREMAG研究硫酸鎂單次劑量4g，不用維持劑量。雖然還沒有關(guān)于不同硫酸鎂劑量和腦保護(hù)之間關(guān)系的研究，但基于以下考慮：考慮到目前臨床應(yīng)用硫酸鎂預(yù)防和治療子癇的習(xí)慣；較少高劑量硫酸鎂對(duì)孕產(chǎn)婦的危險(xiǎn)，故2011年SOGC有關(guān)產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂保護(hù)腦功能的指南推薦，使用劑量和2010年澳大利亞婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)的推薦一樣：硫酸鎂首劑4g靜脈滴注（30分鐘），1g/h靜脈維持直到分娩，最長(zhǎng)不超過24小時(shí)。而Parkland Hospital及Birmingham Hospital，硫酸鎂的使用劑量為：首劑6g靜脈滴注，2g/h靜脈維持至少12小時(shí)?！　?/p>

   但如果24h后沒有分娩，再次出現(xiàn)即將分娩的征兆，是否需要再次使用硫酸鎂以強(qiáng)化對(duì)于早產(chǎn)兒的腦保護(hù)作用？在Rouse和Crowther試驗(yàn)中，大部分接受再次硫酸鎂治療而發(fā)生早產(chǎn)的孕婦其再次使用硫酸鎂的治療時(shí)間以及治療劑量并不確定[10,11]。也有報(bào)道提出，可以根據(jù)首次硫酸鎂治療停止后再次發(fā)生早產(chǎn)征兆的時(shí)間來決定再次使用硫酸鎂與否及使用劑量[24] 。雖然據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道孕期高劑量的硫酸鎂和低劑量的硫酸鎂治療并沒有增加圍產(chǎn)期的死亡率（OR:1.01;95%CI：0.48-2.10)[25]。但綜合目前的研究報(bào)道，由于尚無確切的證據(jù)能證明在對(duì)首次使用硫酸鎂后，未分娩的孕婦重復(fù)使用硫酸鎂有何益處？故目前并不推薦重復(fù)使用硫酸鎂。

   硫酸鎂對(duì)早產(chǎn)兒的腦組織具有保護(hù)作用，降低腦癱發(fā)生率或減輕腦癱嚴(yán)重程度，從而明顯改善早產(chǎn)兒的近期預(yù)后。但目前還有很多問題沒有明確：硫酸鎂劑量和腦保護(hù)之間是否存在線形關(guān)系？硫酸鎂在不同孕周是否有不同最佳劑量？除了預(yù)防早產(chǎn)兒腦癱之外，硫酸鎂是否能降低其它神經(jīng)系統(tǒng)障礙發(fā)生？能否降低和早產(chǎn)兒相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥？這都需要進(jìn)一步研究。